Anlagenbau & Prozesstechnik

Formulierungsentwicklung im kleinsten Maßstab

Machbar in kürzester Zeit

28.05.2019 -

Speziell für die Entwicklung von Nano-Formulierungen für Aktive Pharma­zeutische Substanzen (API) sind innovative Strategien und Laborgeräte erforderlich, die bereits in der frühen galenischen Entwicklung ein umfangreiches Screening mit kleinsten Mengen an verfügbarer Substanz ermöglichen. Hierzu wurden verschieden Entwicklungen, wie z. B. modifizierte Planetenkugelmühlen etabliert, die zwar im Ansatz mit kleinsten Probemengen Aussagen ermöglichen, deren Ergebnisse aber nur sehr begrenzt auf die Produktion mit Rührwerkskugelmühlen (Produktionsmaßstab) übertragbar sind.

Die duale Zentrifuge DeltaVita 1 basiert auf der Weiterentwicklung einer klassischen Zentrifuge. Im Unterschied zu einem herkömmlichen Zentrifugenrotor ist der Rotor mit zwei Drehtellern ausgestattet. Die Drehteller können mit unterschiedlichen Kunststoffeinsätzen bestückt werden, die der Aufnahme von Probengefäßen dienen. Hierfür sind zur Zeit Einsätze für 2 ml Twist-Top Vials – das ideale Gefäß für die Formulierungsentwicklung im Rahmen der Nanovermahlung – sowie 10 ml Injektionsfläschchen, 15 ml und 50 ml FalconTubes oder für 150 ml Becher standardmäßig verfügbar.

Keine Unwuchtprobleme
Die Art der Probenbewegung ist von der Geometrie der Probengefäße und ihrer Positionierung in der dualen Zentrifuge abhängig und ist bei länglichen Gefäßen in gewisser Weise mit der Probenbewegung in einem Horizontalschüttler vergleichbar. Allerdings erreichen selbst leistungsfähige Laborschüttler nur eine Probenbeschleunigung von max. 50 x g, während mit der dualen Zentrifuge bis zu 1.000 x g erreicht werden, was einen vielfach höheren Energieeintrag in die Proben zur Folge hat.
Aufgrund der symmetrisch angeordneten Drehteller, ist ohne Unwuchtprobleme des Gerätes eine hohe Beladung bei dieser dualen Zentrifuge möglich. So können mit der DeltaVita 1 mit voll bestückten Drehtellern bis zu 40 Proben a 2 ml in einem Lauf prozessiert werden.
Die Kraftübertragung für die Rotation erfolgt bei der DeltaVita 1 nicht über eine Keilriemen-Mechanik, wodurch die Beschleunigung bis zur Zielgeschwindigkeit  von max. 2.500 U/ min einige Sekunden länger in Anspruch nimmt. Im Gegenzug wurde dafür die Wärmeentwicklung sowie die Verunreinigung der Gerätekammer, der sonst durch Abrieb an den Keilriemen entsteht, minimiert. Zusätzlich ist die Gerätekammer der dualen Zentrifuge mit einer leistungsfähigen Kühlung ausgestattet, sodass Proben auch über mehreren Stunden ohne Unterbrechung beansprucht werden können.
Neuartig ist die Probenanordnung in einem Winkel von ca. 40°. Der Rotation auf der primären Bahn ist, ähnlich wie bei einer Planetenkugelmühle, eine zusätzliche Rotation um die Achse der Drehteller überlagert. Die Kombination aus der Probenanordnung und der zusätzlichen Rotation führt dazu, dass sich die Richtung der starken Zentrifugalbeschleunigung in den Probengefäßen sehr schnell ändert, wodurch das Probenmaterial ständig und mit hoher Frequenz in eine andere Richtung beschleunigt wird.
Werden die Probengefäße nun zu einem Teil mit Mahlkörpern gefüllt, erhält man eine Mühle mit losen bewegten Mahlkörpern, die mit einer Suspensionsmenge von ca. 1 ml reproduzierbare Zerkleinerungsergebnisse liefert und für sehr effiziente Mahlprozesse genutzt werden kann.

Unterschiedliche Mahlkörperbewegung
Umfangreiche Untersuchungen wurden dazu bei der Firma Losan Pharma von Martin Hagedorn [1,2] durchgeführt. In seinen Studien verglich er die Zerkleinerungsergebnisse für unterschiedliche aktive pharmazeutische Substanzen bei der Verwendung der dualen Zentrifuge, der Planetenmühle und der Rührwerkskugelmühle. Dabei stellte er sehr gute Übereinstimmungen der Ergebnisse der dualen Zentrifuge und der Rührwerkskugelmühle fest, während die Ergebnisse der Planetenkugelmühle zum Teil sehr stark abwichen.
Begründet werden die Unterschiede in den Zerkleinerungs- und Dispergierergebnissen zwischen der dualen Zentrifuge und der Planetenkugelmühle mit der unterschiedlichen Mahlkörperbewegung, die sich durch die patentierte Probenanordnung ergibt.
Als Alternative zu den bisher beschriebenen Probengefäßen können die Drehteller auch mit zwei Mahlgefäßen mit einem Volumen von 35 ml aus gehärtetem Stahl bestückt werden. Diese können z. B. für die trockene Zerkleinerung von Tabletten, Knochenmaterial, Getreide oder mineralischen Substanzen eingesetzt werden.

Einsatzmöglichkeiten
Es ergeben sich also vielfältige Einsatzmöglichkeiten, nicht nur im Bereich der Pharmazeutischen Industrie:

  • QuEChERS-Methode zur Rückstandsanalytik in Lebens- und Futtermitteln
  • Homogenisierung von schwer mischbaren Komponenten, z. B. viskose Materialien, wie Salben, Silikone, Druckfarben)
  • Probenvorbereitung für Analyseprozesse
  • Zellaufschluss und Gewebeaufschluss für biotechnologische Proben
  • Emulsionsherstellung
  • Formulierungsentwicklung von unterschiedlichsten Produkten

Fazit
Mit der duale Zentrifuge steht eine technische Neuentwicklung zur Verfügung, die neben vielfältigen Einsatzmöglichkeiten ein reproduzierbares Screening für Machbarkeitsstudien oder Rezepturentwicklungen in kürzester Zeit mit geringsten Probemengen ermöglicht.

Literatur:
[1] M. Hagedorn et. all., Dual centrifugation — A new technique for nanomilling of poorly soluble drugs and formulation screening by an DoE-approach, International Journal of Pharmaceutics, 530 (2017) 79–88
[2] M. Hagedorn et. all., Rapid development of API nano-formulations from screening to production combining dual centrifugation and wet agitator bead milling, International Journal of Pharmaceutics, (2019

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Netzsch Condux Mahltechnik

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